近日，北京大学结构生物学与抗体R&D团队和中国医学科学院研究所在《细胞》杂志上发表论文，揭示了新冠肺炎中和抗体的功效和作用机制。在可抑制新冠肺炎的高活性抗体BD-368-2的基础上，团队进一步发现了BD-368-2与新冠肺炎刺突三聚体的相互作用机制，并成功解析了BD-368-2与其他抗体形成的复合物的高分辨率冷冻电镜结构。此外，该抗体与其他抗体形成的抗体“组合”也能对付新冠肺炎突变体。
论文截图来自北大新闻网
自今年年初新冠肺炎疫情爆发以来，北京大学生物医学前沿创新中心和北京未来基因诊断高新技术创新中心的研究人员积极投入到抗疫工作中，发挥他们在单细胞基因组测序和高精度检测方面的专长，试图用最新技术寻找治疗方法和改进诊断方法，与多家单位联手，为抗击新冠肺炎贡献力量。历时3个月，成功从恢复期新冠肺炎患者血浆中筛选出多项高活性中和抗体。研究结果发表在《细胞》杂志上。
其中抗体BD-368-2表现突出，在假病毒实验中其半数抑制浓度(IC50)达到1.2 ng/ml。在真实病毒实验中，半数抑制浓度达到15 ng/ml。在中国医学科学院医学实验动物研究所(中国医学科学院研究所)秦川教授领导的hACE2转基因小鼠模型中，BD-368-2可以完全抑制病毒感染。这是世界上首次对新冠肺炎抗体进行动物模型评估。
此外，这项工作还发现，由VH3-53和VH3-66重链基因片段编码的中和抗体在不同的患者中高度富集，反映了人群中针对新冠肺炎的“重复”抗体反应。文章发表后，得到了科研界的广泛认可。
为了进一步探索这些高活性中和抗体的分子机制，北京大学结构生物学团队和抗体R&D团队与中国医学科学院研究所再次合作，于2020年9月15日在《细胞》上发表了新冠肺炎中和抗体机制的最新研究进展。
生物学研究组和小研究组研究了BD-368-2与刺突三聚体的相互作用机理，成功解析了BD-368-2与刺突三聚体形成的复合物的高分辨率冷冻电镜结构。结果表明，由于其独特的结合表位，BD-368-2与RBD的结合不受其空位置的影响。BD-368-2无论处于“上调”还是“下调”状态，都能与RBD很好地相互作用，从而完全阻断尖峰三聚体与ACE2受体的结合。
BD-368-2与Spike三聚体形成复合体的高分辨率冷冻电镜结构图来自北大新闻网。
后来，通过与中国医学科学院研究所秦川研究组的合作，研究人员证明了BD-368-2不仅可以抑制症状轻微的hACE2转基因小鼠模型中的新冠肺炎，还可以显著缓解新冠肺炎症状严重的成年仓鼠动物模型中的肺炎症状。秦川研究组在仓鼠模型的基础上，研究了抗体不同给药窗口和剂量的治疗效果，建立了给药时间、剂量与治疗效果的关系，为BD-368-2的临床研究奠定了基础。
此外，研究组、研究组和肖研究组发现BD-368-2能同时与VH3-53/VH3-66系列抗体结合，并对这些抗体与形成的三元复合物的晶体结构进行了分析。与中国食品药品检验所王有春和黄伟晋研究组合作进行的研究表明，BD-368-2和BD-629(VH3-53/VH3-66系列中的一种高活性中和抗体)形成的抗体组合可以有效中和自然界中已经出现的、可以逃避单一抗体治疗的新冠肺炎突变体。
D-368-2、BD-629和RBD形成的三元配合物的高分辨率晶体结构来自北大新闻网。
这些研究为进一步了解BD-368-2的作用机制和临床应用，以及治疗产生“突变逃逸”的新冠肺炎变异体奠定了重要基础。
